Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas (página 2)

El compuesto formado se cicla por la catálisis
del DBU (1,8-Diazabicilo[5.4.0]undec-7-en), para producir
una fluoroquinolona.

v) Síntesis reportada por Torii
y cols[8]

Análisis retrosintético.
Torii y sus colaboradores en 1990, han reportado la
síntesis de quinolonas fluoradas por medio de un proceso
de ciclación carbonilativa, catalizado por Pd. Este
método resulta muy adecuado para la síntesis de
fluoroquinolonas, sustituidas en la posición 2 (R =
–Me, -CH2COOMe, –COOMe). Un análisis
retrosintético de este método parte por desconectar
en el enlace acílico y proponer un organocadmio como
molécula precursora o equivalente sintético. El
resto de desconecciones, conducen a la anilina
multisustiuída con halógenos, como se indica a
continuación:

Síntesis. El diseño de
síntesis se puede bosquejar nuevamente a través, de
una ruta convergente. La primera ruta se refiere a la
formación del acetoacetato de etilo y la segunda,
partiendo del benceno a la anilina multihalogenada, que se
ciclará en condiciones de carbonización
catalítica por la presencia de paladio. Un calentamiento
final del sistema permite la ciclación y formación
de la fluoroquinolona.

Síntesis
reportada por Miyamoto y cols[9]

Análisis
retrosintético:

Síntesis. Como los
halógenos en las posiciones 2 y 6 de la piridina son muy
reactivos, es posible preparar quinolonas por el procedimiento
que se muestran Miyamoto y sus cols, en el cual el éster
2,6-dicloropiridínico se hace reaccionar con una amina
cíclica para dar un intermediario que se hace reaccionar
con la amina viníloga, para luego ciclar en medio
básico. Hidroilizado el éster se forma la
fluoroquinolona.

En todo caso, la formación del éster
halogenado en las posiciones 2, 6 con cloro y F en la 5. Es la
parte crítica de esta síntesis. El éster
piridínico multihalogenado, puede prepararse a partir de
la 3-metilpiridina (beta-picolina), que se obtiene de la
destilación del alquitrán de hulla.

Síntesis
reportada por Hayakawa[10]

Análisis retrosintético:
Compuestos tales como la flumequina y la ofloxacina, tienen una
estructura tricíclica. La síntesis de los mismos se
realiza según Hayakawa y colaboradores, a partir de una
estructura que ya contiene el anillo heterocíclico
nitrogenado.

Consiguientemente se inicia la desconexión por el
enlace C-O, resultado de la acilación del anillo
bencénico, se continúa con la desconexión
C-N, lo que deja como equivalentes sintéticos, a una
estructura bicíclica y al EMME
(etoximetilenmalonato de dietilo). La continuidad de la
desconexión depende de la naturaleza de X (-CH3, O, S). en
el caso de ser O o S, la desconexión puede ser
simultánea como se indica. Las siguientes operaciones son
IGFs que permiten vislumbrar al benceno como material de
partida.

Síntesis. Se puede combinar
adecuadamente, las reacciones de Sandmeyer, para introducir el F
y crear condiciones estructurales para introducir el cloro. La
formación del heterociclo, puede efectuarse con
2-cloropropanol, formado a partir de la apertura de un
epóxido adecuado. El resto de reacciones que incluye el
uso del EMME, ya son conocidos por los métodos
anteriormente vistos para la síntesis de
fluoroquinolonas.

Síntesis
reportada por Egawa y cols

Análsis retrosintético. El
compuesto tricíclico, se empieza a desconecta por el
enlace C- O, aspecto que permite ver que ese enlace fue resultado
de una ciclación intramolecular de un compuesto –OH
con el F del benceno. Una segunda desconexión C-N, genera
una molécula precursora amínica del EMME. Las
desconexiones siguientes son suficientemente
conocidas.

Síntesis. La fluoruración
exhaustiva, por métodos indirectos del benceno, se
consigue primero utilizando el nitrobenceno como material de
partida, luego transformándolo en amina o amida, para
lograr ocupar las otras posiciones.

Síntesis
reportada por Matsumoto y Cols

Análisis
retrosintético.

Síntesis: En el procedimiento
reportado por Matsumoto et al. se utilizó de nuevo la
reacción de Gould-Jacobs; partiendo de una nitropiridina
diclorada se sintetizaron los intermediarios, primero con la
N-acetilpiperazina y luego el grupo nitro se sustituyó por
el F, a través de una reducción previa,
diazotación y reacción de Sandmeyer.

El tercer ciclo se consigue utilizando el EMME y
alquilando la amina con yoduro de etilo, para finalizar se
hidroliza los grupos amida y éster.

Síntesis
reportada por Chu y
colaboradores[11]

Análisis retrosintético:
Se inicia desconectando el enlace C-N del heterociclo y se
continua con el C-N de la amina viníloga. En el EMME, se
desconecta por el doble enlace, para producir el formiato de
etilo como molécula precursora, la siguiente
desconección es del tipo 1,3-diCO, que nos
vinculará a la condensación de Claisen.. Luego el
éster aromático resultante, se somete a varios IGF,
hasta llegar al nitrobenceno como material de partida

Síntesis. Se puede partir del
nitrobenceno, y con las reacciones necesarias llegar hasta el
benzoati de etilo sustituido adecuadamente con F y Cl, a partir
de ello se utiliza la condensación de Claisen seguida de
otra condensación de Knoevenagel con el formiato de etilo.
Seguidamente se hace reaccionar este intermediario con el
N-formil-N-metilhidrazina y con la adición de NaH, se
logra ciclar para arribar al compuesto final.

Síntesis
reportada por Wenthand y colaboradores

Análisis retrosintético
Las quinolonas con un grupo amino sustituido en la
posición 1, como la amifloxacina, se pueden sintetizar
siguiendo la metodología descrita por Wentland. Por tal
razón se inicia las desconexiones por el enlace N –C
y luego se continúa con el enlace N-N y el cierre del
anillo, sigue la reacción de Gould –
Jacobs.

Síntesis. En este caso, se hace
reaccionar el grupo amino de la quinolona con un reactivo que
transfiere otro grupo amino, que posteriormente es convertido a
un derivado de la formamida a fin de transformarlo después
al compuesto 1-(N
-metil)-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-ácido
carboxílico.

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz

Lic. en Ciencias Químicas.
Especialista en Espectroscopía Molecular. Especialista en
Síntesis Orgánica. Especialista en Didáctica
de la Química. Máster en Educación Superior.
Consultor en Diseño Curricular en Educación
Superior. Docente de la Carrera de Química de la
UATF

Potosí – Bolivia

[1] GOULD, R.; JACOBS, W.A. J. Am. Chem. Soc.
1939, 61, 2890-2895

[2] LEYVA S. & LEYVA E. Boletín de
la Sociedad Química de México. 2008, 2(1),
1-13

[3] RIVERA W. Síntesis de
Fármacos. Bolivia

[4] KOGA, h; et al. J. Med. Chem. 1980, 23,
1358-1363

[5] PRICE, C.; ROBERTS, R.M. J. Am. Chem.
Soc. 1946 68, 1204-1208

[6] GROHE, K.; ZEILER, H.J. (Bayer, A.G.),
DE, 3, 142, 854 A1

[7] GROHE, K.; HEITZER, H.; Liebigs Ann.
Chem. 1987, 29 – 37.

[8] TORII, S.; Okumoto, H.; Xu, L.H.
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7175-7178

[9] MIYAMOTO, t; Egawa, H. Shibamori, K.;
Matsumoto, J. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1333 –
1339.

[10] Citado por Leyva S. et al. Bol, Soc.
Quím. Méx. Vol. 43, Num. 2 (1999) 63-68

[11] CHU, D.T.W.: et al. Drugs Exptl. Clin.
Res. 1988, 14, 379-383